Advertentie:bezoek fysiovacature.nl

Plaatjesrijk plasma (PRP) is een nieuwe technologie die het proces van weefselgenezing beoogt te beïnvloeden door chemotactische, proliferatieve en anabole cellulaire reacties te stimuleren met als uiteindelijk doel het herstel van weefselfunctie. PRP kan zonder al te veel moeite bereid worden uit het eigen bloed van de patiënt en toegepast worden via een lokale injectie met een bepaald volume van PRP of aangebracht worden als een PRP gel gedurende de operatie of direct op een wondoppervlak. Het klinisch gebruik van PRP om fysiologische wondgenezing te stimuleren werd in de tachtiger jaren geïntroduceerd voor de behandeling van huidulcera. Sinds die tijd is het gebruik van PRP’s overgewaaid naar diverse andere klinische gebieden, waaronder de ophthalmologie, orthopedie, sportgeneeskunde, cardiologie, dermatologie, plastische chirurgie en neurologie. Sanchez et al beschreven in de orthopedie de regeneratie van kraakbeen na intra-articulaire toediening van PRP en de in situ preparatie van volledig geïntegreerde bioactieve kruisbandtransplantaten middels tissue engineering. PRP-therapieën zijn vervolgens verder toegepast bij chronische pathologieën, zoals tendinopathie en artrose.

- tekst gaat verder na deze advertentie -


FYGO Werving en selectie voor de fysiotherapeut

PRP en weefselgenezing

Bloedplaatjes worden in grote getallen geproduceerd door megakaryocyten in het beenmerg. De normale bloedplaatjes concentratie is 150.000 tot 350.000 per microliter. Na activatie scheiden bloedplaatjes multipele signaleringseiwitten uit die betrokken zijn bij de genezing van weefsel. Relevante groeifactoren welke aanwezig zijn in bloedplaatjes  zijn: transforming growth factor, β1 (TGF-β1), platelet derived growth factor (PDGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), epithelial growth factor (EGF), hepatocyt growth factor (HGF) en insulin like growth factor (IGF). Deze groeifactoren beïnvloeden celactiviteiten door binding aan te gaan met receptoren op de celmembraan van de doelcellen, leidend tot regeneratieve processen, zoals angiogenese en extracellulaire matrixformatie. Naast het voorzien in initiële signalen voor lokale celactivatie en het aantrekken van voorlopercellen naar de plaats van het letsel en differentiatie van deze cellen, bevatten deze bloedplaatjes actieve substraten voor cellen zoals fibrine, fibronectine, vitronectine, trombospondine, osteocalcine en osteonectine. In het fysiologische proces van wondgenezing dienen bloedplaatjes, welke in het bloedstolsel aanwezig zijn, als primaire bron van biologisch actieve factoren. Bij het gebruik van PRP’s worden suprafysiologische concentraties bereikt van de hierboven genoemde groeifactoren die het reparatieproces door directe en indirecte mechanismen bevorderen.

Verschillende PRP’s

Het proces van bereiding van PRP is relatief snel en simpel en kan in de spreekkamer of in de operatiekamer worden uitgevoerd. De kosten voor de gezondheidzorg variëren afhankelijk van de methode welke gebruikt wordt om PRP te produceren. Een commerciële kit produceert een PRP-concentraat ten koste van enkele honderden Euro’s (300 tot 600). Aan de andere kant zijn er ook manuele technieken die een PRP concentraat voor rond de 20 Euro kunnen bereiden, hoewel hierbij logistieke en materiaalkosten niet worden meegerekend. Om PRP te bereiden wordt perifeer bloed afgenomen van de patiënt onder steriele omstandigheden, waarna dit met of zonder anticoagulantia wordt gecentrifugeerd of gefiltreerd. In engere zin bepaalt de methode van bereiding de samenstelling en concentratie van leucocyten, erytrocyten en bloedplaatjes in een bepaald plasmavolume. Classificatie van PRP wordt gedaan op basis van de opbrengst aan bloedplaatjes (meer of minder dan 3 maal de basis waarde). Een andere wijze van een poging tot classificeren van de diverse PRP’s geschiedt op basis van de aan- of afwezigheid van een concentratie van leucocyten: puur platelet rich plasma (P-PRP), waarbij leucocyten met opzet verwijderd worden uit het PRP en leucocyten platelet rich plasma (L-PRP) die derhalve hoge concentraties van leucocyten bevat. Of leucocyten gunstige of juist ongunstige effecten hebben blijft controversieel.  Er zou mogelijk een nadelig effect van neutrofielen zijn met name in gewrichten en spierletsel. Aan de andere kant zijn leucocyten ook betrokken bij de aanvankelijk noodzakelijke fagocytose van dood weefsel. Ehrenfest et al beschreven dat er feitelijk geen bewijs was voor een negatief effect van leucocyten in welke toepassing van PRP ook. Ook in experimenteel onderzoek bij paarden werd dit negatieve effect niet gevonden. Er is weinig consensus met betrekking tot de dosering van de bloedplaatjes en groeifactoren teneinde de klinische effecten te bereiken. Tegelijkertijd is er geen consistentie in de methoden welke gebruikt worden om deze therapie toe te dienen, de timing van de behandeling, het aantal injecties, of het volume wat wordt toegediend. Dit maakt het vergelijken van de relevante literatuur, zowel op basaal als klinisch gebied lastig.  Elke methode leidt tot een verschillend product met verschillende biologische kenmerken en potentiële toepassingen. Overigens is onbekend of deze verschillen enige klinische relevantie hebben. Sommige auteurs hebben gesuggereerd dat PRP met slechts matig geconcentreerde bloedplaatjes een optimaal biologisch effect induceren, terwijl lagere bloedplaatjes concentraties suboptimale effecten hebben en hogere concentraties zelfs remmende effecten hebben. Anderen noemen “de therapeutische dosis” van PRP een concentratie van 4 tot 6 maal de normale bloedplaatjeswaarde16. Om de discussie nog lastiger te maken lijkt de groeifactorconcentratie niet te correleren met de bloedplaatjes aantallen in vol bloed of in PRP en is er geen bewijs dat geslacht of leeftijd de bloedplaatjes aantallen en groeifactor concentraties beïnvloeden17. Echter, leeftijd kan wel het aantal receptoren van de lokaal aanwezige cellen beïnvloeden.

Veiligheid van PRP

PRP’s dienen beschouwd te worden als een autotransplantaat en het plasma dient te worden bereid en gebruikt op de plaats van toepassing en dient niet bewaard of opgeslagen te worden, aldus de geldende hemovigilantiewetten. Voor toepassing kunnen de bloedplaatjes langzaam geactiveerd worden door de stollingscascade te starten door toevoeging van calciumchloride, een noodzakelijke cofactor voor prothrombine conversie naar thrombine. Anderszins kunnen de bloedplaatjes direct geactiveerd worden door PRP met thrombine met calciumchloride te mengen. Na plasma activatie wordt een fibrinematrix gevormd in vivo of ex vivo. De laatste wordt gebruikt voor implantatie tijdens een operatie of bij verzorging van huiddefecten.
Bezorgdheid omtrent de transmissie van ziekten als HIV, hepatitis, Creutzfeldt-Jacob of immunogene reacties zijn niet gegrond gezien de autologe kenmerken van PRP. Sommige auteurs hebben de kwestie van genetische instabiliteit geponeerd en stelden dat het gebruik van PRP zou kunnen leiden tot ontwikkeling van maligniteiten. Groeifactoren oefenen een activiteit uit op receptoren, welke zijn gelokaliseerd op de celmembranen. Ze oefenen dus geen effect uit op de celkernen en ze activeren normale genexpressie via intracellulaire signaaleiwitten die normale, niet abnormale, genexpressie stimuleren20. Groeifactoren zijn dus niet direct mutageen en hun activiteiten in normale wondgenezing worden gereguleerd door diverse feedback controlemechanismen. Daarbij is tot op heden geen enkel systemisch effect op circulerende groeifactoren beschreven na PRP toediening. Ook is enige antimicrobiële activiteit van PRP gel tegen staphylococcus aureus beschreven in vitro, en in vivo, hoewel deze niet vergelijkbaar is met systemische antibiotische behandeling.

Evidence voor het gebruik van PRP in orthopedie

Er zijn variërende bewijsgraden die de veiligheid en positieve effecten van PRP in sommige van deze toepassingen hebben laten zien. Daarbij komt dat alle onderzoeken naar het gebruik van PRP gehinderd worden door het gebrek aan standaardisatie van de verschillende PRP’s en hun toedieningsvormen. Hieronder wordt de toepassing van PRP bij weke delen letsels besproken (zie tabel 1 voor een overzicht van de verschillende gepubliceerde studies).

Pezen

Tendinopathie is een tenocyt gemedieerd proces met verhoogde cel turnover en remodeling en een geleidelijke transformatie in de kwaliteit en kwantiteit van de extracellulaire matrix, een gefaalde genezingsreactie, die over het algemeen voorafgaat aan een peesruptuur. De activiteiten van peescellen (tenoblasten en tenocyten) worden beïnvloed door externe groeifactoren en cytokines welke door PRP’s worden vrijgemaakt. PRP’s werken chemotactisch bij peesletsel, stimulerend voor celproliferatie en de productie van angiogenese factoren zoals VEGF en HGF en inductief op de synthese van collageen of hyaluronzuur. PRP’s moeten dan wel worden gecombineerd met een geschikt belastingsschema om extracellulaire matrix organisatie te bevorderen. In een recent,  placebo gecontroleerd onderzoek in 6 paarden werd minder ontsteking en verhoogde metabole activiteit , versnelde rijping en een hogere sterkte tot falen met een hogere elastische modulus in pezen beschreven, welke werden behandeld met L-PRP.
Sanchez et al gebruikten P-PRP met een matige concentratie van thrombocyten (2-3 maal de basiswaarde) bij de chirurgische reconstructie van een achillespeesruptuur in een patiëntenserie, waaronder 12 atleten. De auteurs beschreven een betere beweeglijkheid en een snellere terugkeer naar sportactiviteiten in de PRP groep. De auteurs beschreven ook het gebruik van ditzelfde P-PRP om complicaties te behandelen welke bij de chirurgische herstel van de achillespees ontstaan. De Vos et al behandelden achillespeestendinopathie met eccentrische oefeningen en één injectie van gebufferde L-PRP in de experimentele groep, terwijl de controlegroep deze zelfde eccentrische oefeningen deed, maar één injectie van fysiologisch zout kreeg.  Zij concludeerden dat gebufferde L-PRP injectie niet leidde tot een verbetering in pijn of activiteit na een half jaar vergeleken met de controlegroep. Deze trial gebruikte slechts één injectie van L-PRP, waarbij over het algemeen achillestendinopathie gebruikelijker wordt behandeld met twee of drie injecties aldus Sanchez et al, maar het geven van een of juist meerdere injecties is niet gestoeld op enige evidence.
Mishra et al in een kleine cohortstudie en later Peerbooms et al in een RCT beschreven de verbetering in pijn en beperkingen in het dagelijks gebruik en bij sport en hobby bij chronische epicondylitis patienten die met een injectie L-PRP werden behandeld.
De effecten van PRP op rotator cuff pathologie zijn wisselend beschreven. Met betrekking tot de arthroscopische rotatorcuff repair werd een observationele studie verricht bij 14 patiënten, welke op 12 en 24 maanden postoperatief een significante functionele verbetering lieten zien. Everts et al., gebruik makend van L-PRP, beschreef een beter functioneel herstel en minder pijn in een prospectieve cohort studie. Randelli et al, gebruik makend van L-PRP in combinatie met autoloog thrombine, beschreef in een RCT betere functionele uitkomsten drie maanden na rotator cuff herstel, maar geen verschillen na twee jaar. PRP zou derhalve een voorspoediger herstel in de vroege fase na chirurgie kunnen geven zonder invloed op de resultaten op de langere termijn.
In een observationele studie verminderde de pijn en verbeterde de functie na toedienen van PRP bij chronische patellaire tendinopathie (jumpers knee). Filardo et al dienden in een niet gerandomiseerde klinische trial 3 injecties van geactiveerde L-PRP (6 maal geconcentreerd wat thrombocyten betreft, leucocytenconcentratie onbekend) toe in de patellapees en vonden een significante functionele verbetering na 6 maanden. Ditzelfde resultaat werd ook bereikt met een enkele injectie met L-PRP door Gosens et al waarbij een duidelijk verschil werd waargenomen tussen hen die reeds eerder werden behandeld met corticosteroid, ethoxysclerol of operatie en hen die de PRP behandeling als primaire ondergingen (submitted).

Ligamenten

Bone-tendon-bone patellapees transplantaten en hamstringtransplantaten worden beide gebruikt bij de reconstructie van de voorste kruisband. Het doel van deze operatie is een snelle ligamentizatie van de pees te krijgen (peestransformatie naar een ligamentachtiger structuur) en een snelle bot-bot of pees-bot heling. Sanchez et al6 dienden PRP toe aan beide types transplantaat en zagen versneld functieherstel. Dezelfde auteurs beschreven versnelde ligamentisatie bij histologisch onderzoek van peestransplantaten behandeld met P-PRP. Radice et al en Orrego et al beschreven ook een versnelde ligamentisatie middels MRI. Vogrin et al beschreven een betere anteroposterieure kniestabiliteit na 6 maanden in de L-PRP (platelet gel) groep. Daarentegen konden Nin et al en Silva et al geen klinische verbetering vinden na toediening van ex vivo gestolde L-PRP. Verschillen in de resultaten kunnen worden toegeschreven aan zowel het PRP product, dan wel de techniek van applicatie. Mei Dan et al beschreven een internationaal topjudoka welke wereldkampioen werd minder dan 6 maanden na een complete ruptuur van de mediale ligamenten van de elleboog, na injectie met P-PRP. Dezelfde auteur verrichtte ook een RCT bij tibiofibulaire syndesmose letsels en zag bij de P-PRP groep een snellere terugkeer in de sportactiviteiten (persoonlijke correspondentie en submitted).

Kraakbeen

In een laboratoriumstudie werd gezien dat PRP de kwaliteit van de synoviale vloeistof kan verbeteren door endogene secretie van hyaluronzuur door synoviale cellen. In een retrospectieve cohortstudie beschreven Sanchez et al verminderde pijn en verbeterde functie na intra-articulaire toediening van PRP in knieën met artrose wanneer dit werd vergeleken met intra-articulaire toediening van hyaluronzuur. Dezelfde groep gebruikt P-PRP injecties bij heupartrose met vooralsnog veelbelovende resultaten (persoonlijke correspondentie). Kon et al beschreef verminderde pijn en verbeterde functie na L-PRP behandeling van jonge patiënten met een laaggradige kraakbeendegeneratie van de knie, terwijl deze verbetering bij ernstigere arthrose achterwege bleef.

Spieren

Spierverrekkingen en contusies worden aanvankelijk behandeld met het RICE-protocol (rest, ice, compression en elevation). Ter versnelling van de genezing worden ook injectiemethoden toegepast. Wright-Carpenter et al vergeleken PRP en een injectie van Traumeel®/Actovegin®/(een homeopathische formule met een aminozuurmengsel) in een niet gerandomiseerde en niet geblindeerde studie, waarbij zij keken naar de tijd tot volledige deelname aan sport in geval van spierletsel. De gemiddelde tijd lag lager voor de autologe bloedproductgroep, in deze groep was de regressie van het oedeem/bloeding sneller, aldus de MRI. Beide behandelingen waren veilig. Sanchez et al beschreven versnelde terugkeer van Spaanse profvoetballers na de toediening van geactiveerde P-PRP in spierletsels van verschillende ernst en in verschillende anatomische locaties. Loo et al beschreef een goede uitkomst na toediening van deze zelfde P-PRP bij adductor longus letsel in een casereport. Hammond et al injecteerde L-PRP of PPP in twee modellen van spierletsel in de tibialis anterior van ratten. Zij vonden een verhoogde myogenese en verbeterde contractiele functie bij de spieren geïnjecteerd met L-PRP. Hamilton et al beschreven het positieve effect van een injectie met PRP bij hamstringsletsel van sporters.

Doping?

In de 2010 versie van de verboden lijst  van de WADA (World AntiDoping Association) zijn intramusculaire injecties van PRP alleen toegestaan na goedkeuring van een ingediende TUE  (Therapeutic Use Exemption), terwijl andere toedieningen een verklaring van gebruik vereisen. In dezelfde sectie (S.2.5) worden de volgende groeifactoren expliciet genoemd in relatie met PRP: IGF-1, PDGF, FGF, VEGF en HGF. De concentratie van deze factoren in PRP zijn binnen de fysiologische grenzen, dat wil zeggen nanogram/milliliter of picrogram/milliliter. Bovendien zijn in PRP producten HGF en IGF-1 niet direct vrij aanwezig omdat zij gebonden zijn aan eiwitten die fysiologische acties reguleren. IGF-1 komt voornamelijk. in het plasma voor en in een PRP is de IGF-1 concentratie niet verhoogd.
Recentelijk, na een nieuwe internationale vergadering georganiseerd door WADA en het IOC, is er vanuit WADA een richtlijn geformuleerd die verduidelijking geeft omtrent het feit dat de PRP’s zoals tegenwoordig in gebruik, geen vergroting geven van de spiergroei buiten een terugkeer naar fysiologische condities. Dit zeggende betekent dat het therapeutische gebruik van PRP’s niet in strijd is met de geest van sport en derhalve is PRP van de Prohibited List voor 2011 geschrapt.

PRP, nu en verder?

In de laatste jaren is het aantal publicaties over het gebruik van PRP, zowel klinische als basaal wetenschappelijke, exponentieel aan het stijgen. Een overzicht van de literatuur is derhalve verouderd bij het ter perse gaan van deze review.  Ter illustratie volgt hierbij nog een overzicht van enkele belangrijke publicaties uit de eerste helft van 2011. Dat hierbij enkele vragen worden beantwoord, maar nog een veelvoud daarvan zal worden opgeroepen is geen verrassing:

  • Baboldashti et al. beschreven het beschermende effect van PRP tegen de negatieve effecten van dexamethason en ciprofloxacine op tenocyten.  Mogelijk is er dus toch een indicatie voor gecombineerd gebruik van steroid injecties en PRP.
  • De RCT naar het gebruik van PRP bij midportion achilles tendinopathie kreeg in 2011 een vervolg toen de 1 jaars resultaten bekend werden: ook op deze termijn werd er geen meerwaarde gevonden van PRP boven een placebo-injectie, waarbij beide groepen overigens met eccentrische oefentherapie werden behandeld.
  • Randelli et al. beschreven de resultaten van PRP als een augmentatie bij een chirurgische reconstructie van de rotator cuff. PRP liet een vermindering van de postoperatieve pijn zien en op de langere termijn waren er aanwijzingen voor een positieve invloed van PRP op de genezing van de cuff bij graad 1 en 2 rupturen.
  • Ook de potentie van PRP op de genezing van de meniscus werd beschreven door Delos en Rodeo.
  • De 2 jaars resultaten van de RCT bij de tenniselleboog, beschreven door Gosens et al., lieten zien dat PRP ook op de wat langere termijn beter was voor de pijn en functie van de elleboog en dat zelfs economisch gezien de beide groepen op deze termijn elkaar niet veel ontliepen doordat de injectie met PRP een aantal operaties voorkwam.
  • Creaney et al. beschreven de betere effecten van volbloed en PRP injecties boven andere behandelingsvormen van de tenniselleboog. PRP voldeed in deze RCT beter dan volbloed.
  • Harrison et al. lieten zien dat de activatie van thrombocyten door collagen, de gebruikelijke wijze van activatie bij de injecties in degeneratieve pezen, een langdurige release van anabole cytokines ten gevolge heeft en zodoende de theoretische basis is voor weefselherstel.

Samenvatting

Plaatjesrijk plasma (PRP) therapie is een nieuwe technologie die tot doel heeft het proces van weefselgenezing te verbeteren door op weefselniveau verhoging van concentratie van groeifactoren te bewerkstelligen om zodoende belangrijke processen als inflammatie, angiogenese en extracellulaire matrixformatie te stimuleren. Gezien de biocompatibiliteit en genezende eigenschappen worden PRP injecties nu alom gebruikt bij de behandeling van pees- en spier blessures. Publicaties van verschillend niveau hebben de veiligheid en goede effecten van het gebruik van PRP in deze toepassingen beschreven, maar standaardisatie van de bereidingsmethoden en toedieningswijzen zijn noodzakelijk om verder onderzoek te stimuleren.

Advertentie:bezoek fysiovacature.nl